Генетическая мутация объясняет болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона — это наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное аномалией в гене хантингтина. Это заболевание проявляется в виде непроизвольных движений, когнитивного упадка, а также психиатрических и поведенческих расстройств. На клеточном уровне оно характеризуется накоплением мутировавшего белка хантингтина в виде агрегатов в ядре клеток и прогрессивной потерей нейронов, в основном в стриатуме и коре головного мозга.

Ген хантингтина содержит повторяющуюся последовательность из трех нуклеотидов, CAG, которая кодирует серию глутаминов. У здорового человека эта последовательность повторяется от 9 до 35 раз. Однако, если повторение превышает 36 раз, это приводит к производству аномального белка, ответственного за развитие заболевания. Чем больше количество повторений CAG, тем раньше проявляются симптомы. Повторение от 36 до 39 раз может вызвать позднюю форму заболевания, тогда как при более чем 40 повторениях болезнь обычно проявляется во взрослом возрасте. В случаях, когда повторение превышает 60 раз, заболевание может возникнуть уже в детстве.

Болезнь Хантингтона поражает примерно 4,88 человек на 100 000 в мире, причем в Европе и Северной Америке заболеваемость выше, чем в Азии. Первыми часто проявляются двигательные симптомы, такие как хореические движения, за которыми следуют когнитивные и психиатрические расстройства. Пациенты также могут страдать от депрессии, тревожности, апатии или расстройств поведения, таких как агрессия. По мере прогрессирования заболевания двигательные нарушения усугубляются, затрагивая ходьбу, речь и глотание, что может привести к серьезным осложнениям, таким как дизартрия и дисфагия.

На клеточном уровне мутировавший белок хантингтина образует агрегаты и нарушает множество важных функций. Он вмешивается в транскрипцию генов, транспорт везикул, функцию митохондрий и деградацию белков. Эти нарушения приводят к увеличению окислительного стресса, чрезмерному образованию свободных радикалов и прогрессивной гибели клеток. Наиболее пораженными являются нейроны стриатума — области мозга, критически важной для контроля движений.

Механизмы заболевания также включают токсичность, связанную с РНК. Повторения CAG в матричной РНК образуют шпилечные структуры, которые улавливают белки, связывающие РНК, тем самым нарушая синтез белков и транспорт РНК между ядром и цитоплазмой. Это особенно затрагивает нейроны, где РНК играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов и клеточной коммуникации.

Современные терапевтические подходы направлены на облегчение симптомов или воздействие на основные механизмы заболевания. Среди симптоматических методов лечения тетрабеназин и дейтетрабеназин используются для уменьшения хореических движений. Антидепрессанты и антипсихотики также могут назначаться для управления психиатрическими расстройствами. Однако эти методы лечения не излечивают болезнь и могут вызывать серьезные побочные эффекты.

Недавние достижения включают генную терапию и подходы на основе нуклеиновых кислот. Например, антисмысловые олигонуклеотиды могут уменьшить производство мутировавшего белка хантингтина, нацеливаясь на его матричную РНК. В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки эффективности этих методов лечения. Другие стратегии, такие как редактирование генов с помощью CRISPR-Cas9, позволяют напрямую исправлять дефектный ген. Терапия стволовыми клетками также дает надежду на замену поврежденных нейронов здоровыми клетками.

Несмотря на эти успехи, болезнь Хантингтона остается неизлечимой. Исследователи продолжают изучать новые подходы, чтобы замедлить или остановить прогрессирование заболевания, воздействуя как на нейрональные механизмы, так и на периферические дисфункции, такие как сердечные и метаболические нарушения, часто связанные с болезнью. К вызовам относятся улучшение доставки терапий к пораженным тканям, обеспечение их долгосрочной безопасности и разработка методов лечения, способных специфически воздействовать на клетки или пути, вовлеченные в процесс.

Sources du média

Document de référence

DOI : https://doi.org/10.1186/s13064-026-00282-5

Titre : Molecular mechanisms, clinical phenotypes, and advances in Huntington’s disease therapeutics

Revue : Discover Neuroscience

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Athira M. Sarath; Deepti Thapliyal; Shreya Borthakur; Dipti Chakraborty; Naorem Tarundas Singh; Ritu Sarkar; Mayanglambam Dhruba Singh