Une mutation génétique explique la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative héréditaire provoquée par une anomalie dans le gène Huntingtine. Cette maladie se manifeste par des mouvements involontaires, un déclin cognitif ainsi que des troubles psychiatriques et comportementaux. Au niveau cellulaire, elle se caractérise par l’accumulation de la protéine Huntingtine mutée sous forme d’agglomérats dans le noyau des cellules et par une perte progressive de neurones, principalement dans le striatum et le cortex cérébral.

Le gène Huntingtine contient une séquence répétée de trois nucléotides, CAG, qui code pour une série de glutamines. Chez une personne en bonne santé, cette séquence est répétée entre 9 et 35 fois. Cependant, lorsque cette répétition dépasse 36 fois, elle entraîne la production d’une protéine anormale, responsable de la maladie. Plus le nombre de répétitions CAG est élevé, plus les symptômes apparaissent tôt. Une répétition entre 36 et 39 fois peut entraîner une forme à début tardif, tandis qu’au-delà de 40 répétitions, la maladie se déclare généralement à l’âge adulte. Dans les cas où la répétition dépasse 60 fois, la maladie peut survenir dès l’enfance.

La maladie de Huntington touche environ 4,88 personnes sur 100 000 dans le monde, avec une prévalence plus élevée en Europe et en Amérique du Nord qu’en Asie. Les symptômes moteurs, tels que les mouvements choréiques, apparaissent souvent en premier, suivis par des troubles cognitifs et psychiatriques. Les patients peuvent également souffrir de dépression, d’anxiété, d’apathie ou de troubles du comportement comme l’agressivité. Avec la progression de la maladie, les difficultés motrices s’aggravent, affectant la marche, la parole et la déglutition, ce qui peut conduire à des complications graves comme la dysarthrie et la dysphagie.

Au niveau cellulaire, la protéine Huntingtine mutée s’agglomère et perturbe de nombreuses fonctions essentielles. Elle interfère avec la transcription des gènes, le transport des vésicules, la fonction mitochondriale et la dégradation des protéines. Ces perturbations entraînent un stress oxydatif accru, une production excessive de radicaux libres et une mort cellulaire progressive. Les neurones les plus touchés sont ceux du striatum, une région cérébrale cruciale pour le contrôle des mouvements.

Les mécanismes de la maladie incluent également une toxicité liée à l’ARN. Les répétitions CAG dans l’ARN messager forment des structures en épingle à cheveux qui piègent des protéines de liaison à l’ARN, perturbant ainsi la synthèse des protéines et le transport de l’ARN entre le noyau et le cytoplasme. Cela affecte particulièrement les neurones, où l’ARN joue un rôle clé dans la régulation de l’expression des gènes et la communication cellulaire.

Les approches thérapeutiques actuelles visent à atténuer les symptômes ou à cibler les mécanismes sous-jacents de la maladie. Parmi les traitements symptomatiques, la tétrabénazine et la deutétrabénazine sont utilisées pour réduire les mouvements choréiques. Des antidépresseurs et des antipsychotiques peuvent également être prescrits pour gérer les troubles psychiatriques. Cependant, ces traitements ne guérissent pas la maladie et peuvent entraîner des effets secondaires importants.

Les avancées récentes incluent des thérapies géniques et des approches basées sur les acides nucléiques. Par exemple, les oligonucléotides antisens peuvent réduire la production de la protéine Huntingtine mutée en ciblant son ARN messager. Des essais cliniques sont en cours pour évaluer l’efficacité de ces traitements. D’autres stratégies, comme l’édition génétique avec CRISPR-Cas9, permettent de corriger directement le gène défectueux. Les thérapies par cellules souches offrent également un espoir en remplaçant les neurones endommagés par des cellules saines.

Malgré ces progrès, la maladie de Huntington reste incurable. Les chercheurs continuent d’explorer de nouvelles pistes pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie, en ciblant à la fois les mécanismes neuronaux et les dysfonctionnements périphériques, comme les troubles cardiaques et métaboliques souvent associés. Les défis incluent l’amélioration de la livraison des thérapies aux tissus affectés, la garantie de leur sécurité à long terme et le développement de traitements capables de cibler spécifiquement les cellules ou les voies impliquées.

Sources du média

Document de référence

DOI : https://doi.org/10.1186/s13064-026-00282-5

Titre : Molecular mechanisms, clinical phenotypes, and advances in Huntington’s disease therapeutics

Revue : Discover Neuroscience

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Athira M. Sarath; Deepti Thapliyal; Shreya Borthakur; Dipti Chakraborty; Naorem Tarundas Singh; Ritu Sarkar; Mayanglambam Dhruba Singh