Una mutación genética explica la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es una afección neurodegenerativa hereditaria provocada por una anomalía en el gen Huntingtina. Esta enfermedad se manifiesta por movimientos involuntarios, un declive cognitivo así como trastornos psiquiátricos y conductuales. A nivel celular, se caracteriza por la acumulación de la proteína Huntingtina mutada en forma de aglomerados en el núcleo de las células y por una pérdida progresiva de neuronas, principalmente en el estriado y la corteza cerebral.
El gen Huntingtina contiene una secuencia repetida de tres nucleótidos, CAG, que codifica para una serie de glutaminas. En una persona sana, esta secuencia se repite entre 9 y 35 veces. Sin embargo, cuando esta repetición supera las 36 veces, provoca la producción de una proteína anormal, responsable de la enfermedad. Cuanto mayor es el número de repeticiones CAG, más temprano aparecen los síntomas. Una repetición entre 36 y 39 veces puede dar lugar a una forma de inicio tardío, mientras que con más de 40 repeticiones, la enfermedad suele manifestarse en la edad adulta. En los casos en que la repetición supera las 60 veces, la enfermedad puede aparecer ya en la infancia.
La enfermedad de Huntington afecta aproximadamente a 4,88 personas por cada 100.000 en el mundo, con una prevalencia más alta en Europa y América del Norte que en Asia. Los síntomas motores, como los movimientos coreicos, suelen aparecer primero, seguidos de trastornos cognitivos y psiquiátricos. Los pacientes también pueden sufrir depresión, ansiedad, apatía o trastornos de conducta como la agresividad. Con la progresión de la enfermedad, las dificultades motoras empeoran, afectando la marcha, el habla y la deglución, lo que puede llevar a complicaciones graves como la disartria y la disfagia.
A nivel celular, la proteína Huntingtina mutada se aglomera e interfiere con numerosas funciones esenciales. Afecta la transcripción de genes, el transporte de vesículas, la función mitocondrial y la degradación de proteínas. Estas alteraciones provocan un estrés oxidativo aumentado, una producción excesiva de radicales libres y una muerte celular progresiva. Las neuronas más afectadas son las del estriado, una región cerebral crucial para el control de los movimientos.
Los mecanismos de la enfermedad también incluyen una toxicidad relacionada con el ARN. Las repeticiones CAG en el ARN mensajero forman estructuras en horquilla que atrapan proteínas de unión al ARN, alterando así la síntesis de proteínas y el transporte del ARN entre el núcleo y el citoplasma. Esto afecta especialmente a las neuronas, donde el ARN desempeña un papel clave en la regulación de la expresión génica y la comunicación celular.
Los enfoques terapéuticos actuales buscan atenuar los síntomas o dirigirse a los mecanismos subyacentes de la enfermedad. Entre los tratamientos sintomáticos, la tetrabenazina y la deutetrabenazina se utilizan para reducir los movimientos coreicos. También pueden recetarse antidepresivos y antipsicóticos para manejar los trastornos psiquiátricos. Sin embargo, estos tratamientos no curan la enfermedad y pueden causar efectos secundarios importantes.
Los avances recientes incluyen terapias génicas y enfoques basados en ácidos nucleicos. Por ejemplo, los oligonucleótidos antisentido pueden reducir la producción de la proteína Huntingtina mutada al dirigirse a su ARN mensajero. Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar la eficacia de estos tratamientos. Otras estrategias, como la edición genética con CRISPR-Cas9, permiten corregir directamente el gen defectuoso. Las terapias con células madre también ofrecen esperanza al reemplazar las neuronas dañadas por células sanas.
A pesar de estos avances, la enfermedad de Huntington sigue siendo incurable. Los investigadores continúan explorando nuevas vías para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad, dirigiéndose tanto a los mecanismos neuronales como a los trastornos periféricos, como los problemas cardíacos y metabólicos que a menudo están asociados. Los desafíos incluyen mejorar la entrega de terapias a los tejidos afectados, garantizar su seguridad a largo plazo y desarrollar tratamientos capaces de dirigirse específicamente a las células o las vías implicadas.
Sources du média
Document de référence
DOI : https://doi.org/10.1186/s13064-026-00282-5
Titre : Molecular mechanisms, clinical phenotypes, and advances in Huntington’s disease therapeutics
Revue : Discover Neuroscience
Éditeur : Springer Science and Business Media LLC
Auteurs : Athira M. Sarath; Deepti Thapliyal; Shreya Borthakur; Dipti Chakraborty; Naorem Tarundas Singh; Ritu Sarkar; Mayanglambam Dhruba Singh