“`html

طفرة جينية تفسر مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون هو مرض تنكس عصبي وراثي تسببه شذوذ في جين الهنتنغتين. يتجلى هذا المرض بحركات لا إرادية، وتراجع معرفي، بالإضافة إلى اضطرابات نفسية وسلوكية. على المستوى الخلوي، يتميز بتراكم بروتين الهنتنغتين المتحور على شكل كتل في نواة الخلايا وفقدان تدريجي للعصبونات، خاصة في الجسم المخطط وقشرة الدماغ.

يحتوي جين الهنتنغتين على تسلسل متكرر من ثلاثة نوكليوتيدات، CAG، الذي يشفر سلسلة من الجلوتامين. لدى الشخص السليم، يتكرر هذا التسلسل ما بين 9 و35 مرة. ومع ذلك، عندما يتجاوز عدد التكرارات 36 مرة، فإنه يؤدي إلى إنتاج بروتين غير طبيعي، مسؤول عن المرض. كلما زاد عدد تكرارات CAG، ظهر المرض مبكرًا. قد يؤدي تكرار بين 36 و39 مرة إلى شكل متأخر الظهور، بينما إذا تجاوز 40 تكرارًا، فإن المرض يظهر عادة في سن الرشد. في الحالات التي يتجاوز فيها التكرار 60 مرة، قد يظهر المرض منذ الطفولة.

يصيب مرض هنتنغتون حوالي 4.88 شخص من كل 100,000 شخص في العالم، مع انتشار أعلى في أوروبا وأمريكا الشمالية مقارنة بآسيا. تظهر الأعراض الحركية، مثل الحركات الرقصية، غالبًا في البداية، تليها اضطرابات معرفية ونفسية. قد يعاني المرضى أيضًا من الاكتئاب والقلق واللامبالاة أو اضطرابات سلوكية مثل العدوانية. مع تقدم المرض، تسوء الصعوبات الحركية، مما يؤثر على المشي والكلام والبلع، مما قد يؤدي إلى مضاعفات خطيرة مثل عسر التحدث وصعوبة البلع.

على المستوى الخلوي، يتكتل بروتين الهنتنغتين المتحور ويعطل العديد من الوظائف الأساسية. فهو يتداخل مع نسخ الجينات، ونقل الحويصلات، ووظيفة الميتوكندريا، وتدهور البروتينات. هذه الاضطرابات تؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي، وإنتاج مفرط للجذور الحرة، وموت خلوي تدريجي. أكثر العصبونات تأثرًا هي تلك الموجودة في الجسم المخطط، وهو منطقة دماغية حاسمة للتحكم في الحركات.

تشمل آليات المرض أيضًا سمية مرتبطة بالـRNA. تشكل تكرارات CAG في RNA المرسال هياكل على شكل دبوس شعر تحبس بروتينات ارتباط RNA، مما يعطل بذلك تخليق البروتينات ونقل RNA بين النواة والسيتوبلازم. هذا يؤثر بشكل خاص على العصبونات، حيث يلعب RNA دورًا رئيسيًا في تنظيم التعبير الجيني والتواصل الخلوي.

تهدف النهج العلاجية الحالية إلى تخفيف الأعراض أو استهداف آليات المرض الكامنة. من بين العلاجات الأعراضية، تستخدم التترابينازين والديوتترابينازين لتقليل الحركات الرقصية. قد يتم وصف مضادات الاكتئاب ومضادات الذهان أيضًا لإدارة الاضطرابات النفسية. ومع ذلك، فإن هذه العلاجات لا تشفي المرض وقد تسبب آثارًا جانبية مهمة.

تشمل التطورات الأخيرة العلاج الجيني والنهج القائمة على الأحماض النووية. على سبيل المثال، يمكن للأوليغونوكليوتيدات المضادة للمعنى أن تقلل من إنتاج بروتين الهنتنغتين المتحور من خلال استهداف RNA المرسال الخاص به. هناك تجارب سريرية جارية لتقييم فعالية هذه العلاجات. تشمل الاستراتيجيات الأخرى، مثل تحرير الجينات باستخدام CRISPR-Cas9، تصحيح الجين المعيب مباشرة. كما تقدم العلاجات بخلايا جذعية أملًا من خلال استبدال العصبونات التالفة بخلايا سليمة.

على الرغم من هذه التقدم، لا يزال مرض هنتنغتون غير قابل للشفاء. يستمر الباحثون في استكشاف مسارات جديدة لإبطاء أو إيقاف تقدم المرض، من خلال استهداف آليات العصبونات والخلل المحيطي، مثل اضطرابات القلب والأيض التي ترافق المرض غالبًا. تشمل التحديات تحسين تسليم العلاجات إلى الأنسجة المتأثرة، وضمان سلامتها على المدى الطويل، وتطوير علاجات قادرة على استهداف الخلايا أو المسارات المعنية بشكل محدد.

“`

Sources du média

Document de référence

DOI : https://doi.org/10.1186/s13064-026-00282-5

Titre : Molecular mechanisms, clinical phenotypes, and advances in Huntington’s disease therapeutics

Revue : Discover Neuroscience

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Athira M. Sarath; Deepti Thapliyal; Shreya Borthakur; Dipti Chakraborty; Naorem Tarundas Singh; Ritu Sarkar; Mayanglambam Dhruba Singh